Par la suite, ces taux décroissent, mais chez le nouveau-né, l’ AFP sérique reste détectable 6 mois après la naissance. Chez l’adulte, le taux sérique est susceptible de d’élever lors de la prolifération de cellules ou de la régénération de tissus dont l’origine embryonnaire est la même que celle des cellules sécrétant l’ AFP chez le foetus. C’est ainsi que l’ AFP est élevée en cas de pathologie hépatique bénigne ou maligne, et dans les tumeurs d’origine germinale (testicules, ovaires, tératome). Chez le sujet porteur d’un hépatocarcinome, la structure de la chaîne glycane de l’ AFP est différente de celle produite par le foie d’un sujet cirrhotique. Ce changement structural, associé à une élévation modérée de la concentration sérique de l’ AFP est souvent évocateur d’ hépatocarcinome plusieurs mois avant le diagnostic clinique.

Valeurs usuelles en fonction de l’âge :

Principales variations pathologiques :

Le taux sérique d’AFP va augmenter chaque fois qu’une régénération de tissu hépatique a lieu, notamment après un épisode inflammatoire, une hépatectomie, ou une transplantation de foie partagé. C’est également le cas au cours des hépatites virales ou des hépatites chroniques.

Des pathologies néoplasiques sont également responsables d’élévations importantes des taux sériques d’AFP, essentiellement les hépatocarcinomes, mais également les tumeurs testiculaires. Enfin certaines malformations foetales in utero induisent des taux élevés d’AFP à la naissance, et qui restent élevés après.

Carcinomes hépatocellulaires (CHC)
L’AFP s’élève lors de pathologies hépatiques bénignes, dans 30 à 50 % des hépatites virales aiguës, dans 10 à 30 % des hépatites chroniques et des cirrhoses. Il est ainsi délicat de poser le diagnostic de CHC sur un taux modéré d’AFP, le seuil de 200 à 400 ug/l est décisif pour le diagnostic de CHC. Cependant son intérêt diagnostic est variable selon la taille de la tumeur, dans les petites tumeurs, la production d’AFP est limitée et le diagnostic est plutôt anatomo-pathologique que biologique, alors que dans les grosses tumeurs des taux très élevés d’AFP sont retrouvés.

Le taux d’AFP est alors utilisé en suivi post-chirurgical, le seuil de récurrence clinique est en général fixé à 100 ug/l, l’élévation du taux étant proportionnel à la taille des nodules récurrents, lié à l’apparition de métastases distantes (poumon, abdomen)

Dans les hépatoblastomes et les CHC de l’enfant, l’élévation considérable du taux d’AFP observée ( Plusieurs milliers de ug/l) ne présente pas de corrélation avec la taille et le degré de différenciation de la tumeur. Le seuil de récurrence dans ce cas est plutôt autour de 1.000 ug/l.

Tumeurs testiculaires
Les tumeurs de la lignée germinale représentent 95 % des cancers testiculaires, et touchent l’homme jeune entre 20 et 30 ans. Le diagnostic est orienté par l’échographie et par les dosages d’ hCG et AFP. On y distingue les séminomes et les tumeurs non séminomateuses (choriocarcinome et tératome).

Les séminomes n’ont pas de marqueur spécifique : l’ AFP n’est pas augmentée, et l’ hCG est inconstante (production de chaînes B libres dans 30 % des cas).

Les tumeurs non séminomateuses présentent une élévation des marqueurs dans 70 à 100 % des cas, la présence d’ hCG est pratiquement constante avec des taux considérables. Ces 2 marqueurs ne constituent cependant pas un facteur pronostic de l’évolution qui dépend plutôt du type cytologique et du degré d’extension de la tumeur. Ils seront pourtant utilisés conjointement dans le suivi post-thérapeutique et éventuellement post-chirurgical de ces affections., la surveillance attentive de ces tumeurs contribue en effet à leur fort pourcentage de guérison.

Tumeurs de l’ovaire
L’ AFP est le marqueur le plus utilisé avec le CA 125, on le détecte de manière diffuse ou locale sur les coupes de tumeurs du sac vitellin.

Anomalies foetales
Les anomalies de fermeture du tube neural sont de plus en plus rares, le dosage d’AFP au 2ème trimestre permet de dépister 80 % des spina bifida et 90 % des anencéphalies. Le taux retrouvé dans ce contexte est au moins égal à 2,5 fois la médiane pour l’ âge gestationel au moment du prélèvement. Il en est de même dans 50 % des cas d’omphalocèle et de laparoschisis. A l’inverse, un abaissement du taux sérique maternel d’AFP est observé dans les anomalies chromosomiques, par exemple la trisomie 21.

Cotation B65

D’après Pr J-M BIDART Centre René Huguenin
Mis à jour le 6 Novembre 2012 par Hervé DUPONT - Biologiste

Le PSA est constitué d’une chaîne polypeptidique de 237 acides aminés, sa masse moléculaire est de 34 kDa. Dans le sérum, le PSA est présent sous forme libre (voir PSA Libre), mais aussi sous forme complexée à des antiprotéases (alpha 1 antichymotrypsine ou ACT et alpha 2 macroglobuline ou A2M). Les complexes PSA-ACT et PSA-A2M ont des masses moléculaires de 100kDa et 780 kDa. Le gène codant le PSA est sur le Chromosome 19.

Le PSA est sécrété par les cellules épithéliales de la prostate et dans une moindre mesure par les glandes périvésicales et péri-urétrales. Sa demi-vie est de 3,15 jours. Plusieurs études ont montré que l’expression du PSA est hormonodépendant. En effet la dihydroépitestostérone stimule la production de PSA. Dans le traitement du cancer de la prostate, l’action anti tumorale des anti androgènes s’exerce indépendamment de l’effet sur l’expression du PSA, en effet certains malades présentent une progression de leur maladie sous cette thérapeutique, sans augmentation du taux de PSA.

C’est un marqueur spécifique de la prostate, son taux est corrélé avec le stade de la tumeur, mais il existe un recouvrement important des valeurs entre les différents stades de la tumeur. Sa sensibilité est excellente pour la surveillance postopératoire des prostatectomies totales et de la radiothérapie curative. L’évolution de son taux dans les cancers localement avancés ou métastatiques traités par hormonothérapie peut fournir une indication sur le pronostic.

Attention aux "fausses" augmentations transitoires du PSA en cas de prostatite d’origine infectieuse (augmentation très importante), mais aussi dans les 48 heures qui suivent un rapport sexuel (augmentation de 20% en moyenne), et après la pratique intensive du vélo (augmentation de 20 à 30% pendant 3 à 6 jours).

Cotation B40

D’après Pr J-M Bidart Centre René Huguenin
Mis à jour le 26 septembre 2018 par Hervé DUPONT - Biologiste

Recommandations actuelles

Pour un PSA total compris entre 4 et 10 ng/ml, le ratio PSA libre/PSA total est :

• > à 0,25 dans 95% des HBP

• < à 0,25 dans 95% des cancers

Pour un PSA total inférieur à 4 ng/ml, le ratio PSA libre/PSA total est :

• < à 0,10 dans 60% des cancers.

Chez un patient ayant un toucher rectal (TR) normal et un PSA douteux (2 à 10 ng/ml), le dosage du PSA libre, et surtout, le ratio PSA libre/PSA total permettent le diagnostic différentiel entre une HBP et un cancer de la prostate. Il s’agit toujours d’une prescription de seconde intention dans le cadre d’une surveillance régulière de votre patient.

Par contre, chez un patient ayant un TR anormal, et/ou un PSA élevé (supérieur à 10ng/ml), le dosage du PSA libre est inutile, et une biopsie s’impose d’emblée.

Précautions

• L’échantillon (sérum) doit être analysé dans les trois heures suivant le prélèvement. A défaut, il doit être centrifugé et conservé au froid (+4°C pendant 24h, et à -18°C au delà).

• Attendre au moins 8 jours après un TR avant de pratiquer un dosage de PSA.

Prélèvement : Sérum

Cotation : PSA total B50 remboursable

PSA total + libre B95 remboursable.

Mis à jour le 6 novembre 2012 par Hervé DUPONT - Biologiste

Cette combinaison permet la détection d’une mucine de taille moléculaire de 400 kDa, les deux épitopes étant retrouvés sur la partie protéique ( 68 kDa). L’anticorps DF3 reconnaît un épitope retrouvé sur une protéine (MUC1) appartenant à une famille d’antigènes associés aux carcinomes.

C’est le marqueur le plus utilisé en pathologie tumorale du sein, cependant, comme pour les autres marqueurs, sa spécificité est limitée et sa sensibilité est faible au moment du diagnostic. En effet, au moment du diagnostic, environ 30% des patientes, seulement, ont un taux de CA15-3 élevé. Les résultats des différentes études de corrélation entre la concentration sérique de CA15-3 et les autres facteurs pronostiques (taille de la tumeur, envahissement ganglionnaire, degré de différenciation,récepteurs hormonaux) sont assez contradictoires.

Principales Indications :

• Au moment du diagnostic pour avoir une valeur de référence
• Au cours de la surveillance d’un cancer du sein en raison de la corrélation existante entre les variations de ce marqueur et l’évolution clinique. L’augmentation du CA 15-3 est souvent le premier signe de métastases, en particulier osseuses ou hépatiques. Cette augmentation peut précéder de plusieurs mois la découverte clinique ou radiologique de ces métastases. Le taux de CA15-3 a alors une valeur prédictive de survie, des valeurs élevées étant associées à un mauvais pronostic.
• Au cours de la surveillance d’une chimiothérapie ou d’une radiothérapie, en raison de la bonne corrélation entre le taux de CA15-3 et la réponse clinique du traitement.

Le CA15-3 ne possède pas de spécificité d’organe, on observe des taux pathologiques dans de nombreux cancers, et de rares pathologies bénignes peuvent être à l’origine d’une élévation modérée de son taux .

Variations physiologiques :

• Age : Les valeurs obtenues chez les femmes en pré et péri-ménopause ne sont pas statistiquement différentes , bien qu’elles soient plus dispersées, et un peu plus élevées dans le groupe de femmes ménopausées par rapport au groupe des femmes non ménopausées.
• Grossesse : Il n’y a pas à ce jour de consensus sur la variation ou non du taux de CA 15-3 pendant la grossesse (chez les primipares ou multipares), une éventuelle augmentation serait due à des modifications de la glande mammaire entraînant une augmentation de la sécrétion de mucines.
• Lactation : Sans influence
• Tabac : Sans influence

Variations pathologiques :

• Cancer du sein : La faible sensibilité du CA 15-3 ne permet pas de l’utiliser au moment du diagnostic, ni au moment d’une récidive locale, mais à ce moment son intérêt est pronostic, en effet, 90% des patientes ayant un taux élevé développeront des métastases. En présence de métastases, la concentration est augmentée chez 80% des patientes, l’importance de cette augmentation semble dépendre du site des métastases : Métastases osseuses, hépatiques et multiples sont associées à un taux élevé.

Les études randomisées ont permis de mettre en évidence la supériorité du CA 15-3 par rapport à l’ ACE pour le suivi de ces patientes, la meilleure sensibilité étant obtenue par un dosage couplé des deux marqueurs.

• Surveillance de chimiothérapie : Il existe une bonne corrélation entre taux de CA 15-3 et évolution de la maladie, la diminution du taux indiquant une bonne réponse au traitement avec une survie plus longue.

• Autres cancers : On peut retrouver des taux élevés dans les cancers de l’ovaire (surtout stade III ou IV), des poumons, du colon, du rectum, de l’estomac, du pancréas, du col utérin, de l’endomètre, etc...

• Pathologies bénignes : Il peut augmenter dans les pathologies bénignes du sein sans dépasser 50 UI/ml (0,2% de pathologies bénignes au delà de cette valeur), mais aussi dans les pancréatites et les pathologies chroniques du foie

D’après A. BEAUDONNET ET R. COHEN - Référentiel Laboratoire Biomnis
Revu par Hervé DUPONT le 7 janvier 2016

Cependant, un grand nombre de variants a été décrit (épissages alternatifs). Ainsi certains messagers ne comprennent pas l’ exon 11, correspondant à plus de 50 % de la séquence codante. BRCA 1 est exprimé dans de nombreux tissus (sein, ovaire, testicule, rate thymus).

SA PROTEINE

BRCA 1 code pour une protéine complexe de 190 kDa et de 1863 acides aminés. Sa fonction est encore inconnue, mais des éléments en faveur de son rôle suppresseur de tumeur et de son implication dans le contrôle de la prolifération cellulaire de l’épithélium mammaire en réponse aux stimulations hormonales, dans les phénomènes d’ apoptose (mort cellulaire programmée) ainsi qu’une participation au contrôle de l’intégrité du génome on été rapportés.

Deux régions de forte conservation de séquence, entre l’homme et la souris, ont été retrouvées. Elles correspondent d’une part, au domaine RING finger et d’autre part, à une région de 160 acides aminés près de l’extrémité carboxy terminale, distincte du motif granine.

L’analyse de l’index mitotique (taux de prolifération) des cancers du sein liés au gène BRCA 1 a permis de montrer que les mutations situées dans les régions conservées étaient associées à une des tumeurs hautement prolifératives, ce qui suggère que ces régions jouent un rôle important dans le contrôle de la prolifération cellulaire de la glande mammaire. D’autre part, la deuxième région conservée pourrait correspondre à un motif répété en tandem qui interagirait avec p53. Il est intéressant de constater que les cancers du sein liés à BRCA 1 sont plus souvent associés à une surexpression de p53. En outre, cette région présenterait des propriétés d’activation de la transcription . Le lieu d’action de BRCA1 est encore largement débattu, et ce dernier point est en faveur d’une localisation nucléaire. Enfin, il a récemment été avancé que le BRCA 1 serait un des éléments constitutif du complexe enzymatique “ RNA polymèrase II holoenzyme ", ce qui est en accord avec ses propriétés d’activation de la transcription.

LES MUTATIONS

Plus de 100 mutations germinales distinctes ont déjà été décrites. Elles sont dispersées tout au long de la séquence codante. Une banque de données internationale s’est constituée ou sont répertoriées la majorité des mutations constitutionnelles. Seules quelques-unes d’entre elles peuvent être considérées comme récurrentes avec un ancêtre commun (effet fondateur), c’est le cas de la mutation de l’ exon 2 retrouvée dans la population Juive Ashkénaze.

Plus de 80 % des mutations entraînent une troncation de la protéine (modification du cadre de lecture, mutations non-sens, ou altération de l’ épissage), les principales mutations concernent les exons 2, 5, 6, 11, 13 et 20. Pour les mutations faux sens il est souvent difficile de faire la part entre un variant neutre sans conséquence phénotypique et une mutation délétère.. En conséquence ne sont retenues comme pathogènes que les mutations impliquant le domaine RING finger, les autres sont considérées, jusqu’à preuve du contraire, comme des polymorphismes.

Les mutations sont détectées par des techniques d’hybridation-amplification classiques comme la Polymerase chain reaction (PCR), et à l’aide de sondes dont les séquences ont fait l’objet de publications internationales (Friedman et al Nature Genet 1994).

Hybridation du DNA par une sonde.

HISTOIRE NATURELLE ET ASPECTS MORPHOLOGIQUES DES CANCERS DU SEIN LIES A BRCA1

Le traitement du cancer repose sur l’hypothèse non démontrée qu’il n’existe pas de différence majeure entre cas héréditaires et cas sporadiques en terme de pronostic et plus généralement d’histoire naturelle.

Pour le cancer du sein, l’étude du grade histopronostique qui est un paramètre fondamental dans le choix initial du traitement a permis de mettre en évidence une première particularité des tumeurs héréditaires comparées aux tumeurs sporadiques : la prédominance du grade 3 histopronostique dans les formes familiales liées à BRCA 1 (p < 0.0001) est en faveur d’un pronostic plus sombre que pour les cas sporadiques. Afin d’approfondir la signification exacte de ce phénomène, certains éléments cliniques, le type histologique et les trois éléments constitutifs du grade explorant la prolifération tumorale, le polymorphisme nucléaire et la différenciation tumorale ont été comparés entre deux populations de cancers du sein, l’une liée à BRCA1 et l’autre constituée de cas sporadiques. Ainsi il a été possible de dégager des éléments caractéristiques des cancers du sein liés à BRCA 1 . Il s’agit de tumeurs se développant de préférence chez la femme jeune (avant 35 ans, 15% des cancers du sein sont liés à BRCA1), de type canalaire infiltrant, fortement prolifératives et peu différenciées.

Paradoxalement, malgré ces éléments de mauvais pronostic, il n’a pas été démontré de survie plus faible pour ce groupe de tumeurs et d’une manière générale pour les cancers du sein héréditaires. D’autre part, parmi les tumeurs de type canalaire infiltrant grade 3, il a été décrit une entité particulière qui est considérée de meilleur pronostic que les habituels cancers de grade 3. Il s’agit du carcinome médullaire, dont le diagnostic est cependant peu reproductible. 13 à 20 % des cancers du sein liés à BRCA1 pourraient rentrer dans ce cadre et pourraient expliquer en partie la discordance entre facteurs de mauvais pronostic et survie apparemment équivalente aux cancers du sein sporadiques. Il n’est pas exclu non plus que les mécanismes de la cancérogenèse à l’origine du développement des cas héréditaires et des cas sporadiques soient différents.

D’autre part, les analyses de survie, on le sait, sont très délicates à mener et nécessitent des effectifs importants. Les résultats précédents pourraient traduire un manque de puissance de l’échantillon étudié.

En conséquence deux interprétations sont possibles, soit ces tumeurs sont effectivement de plus mauvais pronostic, soit la nature de ces tumeurs est telle que l’on ne peut appliquer les mêmes paramètres pour évaluer le pronostic que ceux habituellement utilisés pour les tumeurs sporadiques et pour le moins les résultats devraient donc être interprétés en fonction du contexte.

Enfin, il a été récemment suggéré que les carcinomes in situ ne faisaient pas partie du spectre d’expression tumorale de BRCA1 et que l’on retrouvait rarement de composante intracanalaire associé aux cancers du sein dans ce contexte. Ces résultats, en plus des éléments précédents, sont en faveur d’une carcinogenèse particulière des tumeurs se développant dans un contexte de prédisposition génétique.

SEGREGATION INTRAFAMILIALE DU GRADE HISTOPRONOSTIQUE

Les résultats précédents indiquent un lien possible entre le grade et la présence de mutations constitutionnelles de BRCA 1. Dans le but de mettre en évidence une telle relation, la distribution intrafamiliale du grade et de ses éléments constitutifs a été analysée. Le grade présente une distribution non aléatoire qui dépend de la famille analysée. Ces résultats suggèrent que le grade ségrège dans les familles, comme un trait génétique (p = 0.00015) et ceci est attribué uniquement à la ségrégation de l’index mitotique (p = 0.0005) qui est reflet de la prolifération tumorale. Le grade peut ainsi être interprété, au travers de ses éléments constitutifs, comme l’expression morphologique de la mutation germinale de BRCA 1 et traduit la perte de sa fonction tumeur suppressive.

Ces résultats permettent de définir deux sous-populations de cancers du sein liés à BRCA 1 en fonction du degré de prolifération : la première représente 22 %, les cancers du sein y sont peu prolifératifs et apparaissent à un âge relativement tardif (56 ans en moyenne), et la seconde, correspondant aux 78 % restants, est constituée de tumeurs hautement prolifératives et précoces (39 ans en moyenne). Ces données sont en faveur de l’existence de deux types d’ allèles mutés du gène BRCA 1 ayant un effet différent sur la prolifération .

En ce qui concerne les cancers de l’ovaire, les études sont peu nombreuses et parcellaires. La rareté des analyses systématiques s’explique par une incidence plu réduite des cancers de l’ovaire comparés aux cancers du sein et du fait d’un diagnostic souvent réalisé à un stade avancé. Le type histologique le plus fréquemment rencontré serait le type séreux, alors que les tumeurs mucineuses seraient rares. Très récemment, une étude portant sur 53 patientes porteuses de mutation germinale de BRCA 1 et atteintes de cancer de l’ovaire semble en faveur d’une survie augmentée pour ce groupe comparé aux cancers de l’ovaire sporadiques.

CORRELATIONS GENOTYPE-PHENOTYPE

L’existence de différents syndromes (sein seul, sein ovaire, ovaire seul) ou phénotypes (cancers faiblement ou fortement prolifératifs), laissaient augurer de possibles corrélations entre génotype (type de mutation) et de phénotype (manifestations cliniques). Ainsi il a été observé que les mutations siégeant avant l’ exon 13 gène BRCA 1 étaient associées à une plus grande incidence de cancers de l’ovaire. Des analyses de transfection ont également montré que les mutations du gène BRCA 1 entraînant une troncation de la protéine dans la région 5’ étaient incapables d’inhiber la prolifération de lignées de cancers de l’ovaire, alors que l’ allèle sauvage avait cette propriété. Cette région semble donc jouer un rôle “protecteur”, ou tout au moins limitant, dans le développement des cancers de l’ovaire. Il a également été retrouvé une corrélation entre le site des mutations germinales dans le gène BRCA 1 et la prolifération des cancers du sein. Les mutations se produisant dans les deux régions conservées sont le plus souvent associées à des tumeurs hautement prolifératives (p = 0.0024). A l’inverse, on retrouve plus fréquemment des tumeurs faiblement prolifératives lorsque les mutations touchent les régions variables.

Une étude portant sur les mutations germinales spécifiques observées dans la population Juive Ashkénaze, retrouve une pénétrance moindre pour les cancers du sein et de l’ovaire, avec 56 et 16 % respectivement, comparée à ce qui est habituellement avancé. Il pourrait ainsi exister, d’une manière générale, une corrélation entre le type de mutation et la pénétrance.

Ces données, si elles se confirmaient, tout au moins sur le plan clinique, seraient d’une très grande aide dans la prise en charge et la conception des modalités de prévention de ces cancers chez les membres des familles concernées, car elles fonderaient une rationalité pour la prise de décision.

Mis à jour le 21 Aout 2015 par Hervé DUPONT - Biologiste

Cette surexpression est indépendante du taux de CA125. D’autre part, Moore et col. ont montré que HE4 est élevé dans plus de la moitié des cancers ovariens à taux de CA125 normal.

HE4 peut être utilisé pour la détection de récidives et dans le suivi de la maladie chez les patientes atteintes de cancer de l’ovaire. En association avec le CA125, HE4 peut être utilisé pour l’évaluation du risque chez les patientes présentant une masse pelvienne. Les 2 marqueurs permettent de calculer le « Risk of Ovarian Malignancy Algorithm » ou ROMA.

ROMA : Risk of Ovarian Malignancy Algorithm

Le ROMA estime la probabilité de cancer ovarien en combinant les taux de HE4, CA125 et le statut de la ménopause. Les patientes dont l’indice ROMA dépasse la valeur seuil ont un risque augmenté de cancer ovarien et doivent être prises en charge par une équipe pluri-disciplinaire pour envisager les stratégies thérapeutiques. L’association de ces deux marqueurs sériques améliore la sensibilité et la spécificité de la détection des cancers ovariens aux stades précoces et de leurs récidives.

Le ROMA a été comparé à l’indice RMI (Risk of Malignancy Index) qui combine CA125, statut de la ménopause et données échographiques, et le ROMA a montré une plus grande sensibilité pour la détection des cancers ovariens épithéliaux.

De nombreuses études ont montré que le ROMA améliore la détection des cancers ovariens.

References :
Moore RG et al. Comparison of a novel multiple marker assay vs the Risk of Malignancy Index (RMI) for the prediction of epithelial ovarian cancer in patients with a pelvic mass. Am J Obstet Gynecol 2010 ;203:228.e1-6.

Moore RG et al. Use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass. Gynecol Oncol 2008 ;108:402-408.

Moore RG, et al. A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA 125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass. Gynecol Oncol 2009 ;112:40-6.

Moore RG, Miller MC, Disilvestro P, et al. Evaluation of the diagnostic accuracy of the Risk of Ovarian Malignancy Algorithm in women with a pelvic mass. Obstet Gynecol 2011 ;118:280-8

Kim YH, Whang DH, Park J, et al. Evaluation of the accuracy of serum human epididymis protein 4 in combination with CA 125 for detecting ovarian cancer : a prospective case-control study in a Korean population. Clin Chem Lab Med 2011 ;49:527-34.

Ruggeri G, Bandiera E, Zanotti L, et al. HE4 and epithelial ovarian cancer : comparison and clinical evaluation of two immunoassays and a combination algorithm. Clin Chim Acta 2011 ;412:1447-53.

Molina R, Escudero JM, Auge JM, et al. HE4 a noval tumour marker for ovarian cancer : comparison with CA125 and ROMA algorithm in patients with gynaecological diseases. Tumor Biol. 2011 ;32:1087-95.

Lenhard M, Steiber P, Hertlein L et al. The diagnostic accuracy of two human epididymis protein 4 (HE4) testing systems in combination with CA125 in the differential diagnosis of ovarian masses. Clin Chem Lab Med 2011:DOI 10.1515/CCLM.2011.709

Cout : 25 € Hors Nomenclature

Validé par Hervé DUPONT le 29/10/2013