La Télomèrase

La division des cellules humaines est un processus limité, en fonction du tissu considéré, le nombre des divisions peut atteindre 60 à 100 avant le vieillissement et éventuellement la mort cellulaire par apoptose.

La division des cellules humaines est un processus limité, en fonction du tissu considéré, le nombre des divisions peut atteindre 60 à 100 avant le vieillissement et éventuellement la mort cellulaire par apoptose. Un des mécanismes qui conduit à cette mort cellulaire est l’érosion des structures qui coiffent les extrémités des chromosomes : les télomères. En effet, à chaque division, les télomères raccourcissent , et finalement disparaissent, induisant du même coup la mort de la cellule. Dans les cellules cancéreuses, une enzyme, la télomèrase, va réparer les télomères endommagés et permettre l’immortalité de la cellule.

Les deux extrémités 3’ et 5’ des chromosomes sont très exposées aux enzymes de dégradation : les nucléases, les télomères ont donc pour rôle la protection de ces extrémités, ce sont des complexes nucléoprotéiques comprenant des séquences nucléotidiques répétées de type 5’-TTAGGG-3’ couplées à des protéines de liaison au DNA. Ils stabilisent et protègent les extrémités chromosomiques en ancrant le chromosomes dans le noyau et en facilitant la réplication de DNA. La séquence nucléotidique des télomères est synthétisée par la télomèrase qui catalyse l’addition de nouveaux fragments TTAGGG , c’est donc une transcriptase-reverse spécialisée (RNA dependent DNA polymerase) dont la sous unité protéique active est la hTERT (human Telomerase Reverse Transcriptase). On la retrouve dans toutes les cellules germinales et les cellules embryonnaires qui ont besoin d’être immortelles, et elle est habituellement neutralisée dans les cellules somatiques de l’adulte. En conséquence, une cellule normale sera incapable de réparer les quelques bases de DNA perdues à chaque division, et le télomère raccourcira jusqu’à être complètement perdu, le chromosome devient alors instable et la cellule meurt. Les cellules normales ont le potentiel de proliférer et de devenir malignes quand une mutation aléatoire ou héritée active un oncogène ou désactive un gène suppresseur. A chaque mutation , la cellule cancéreuse devient de plus en plus anormale et incontrôlée. La plupart des cellules qui subissent un tel changement sont éliminées quand les télomères disparaissent, cependant, 90% des cellules cancéreuses sont capables de réactiver la télomèrase et donc de réparer les télomères, l’activation de la télomèrase permet donc à la cellule de devenir immortelle.

Comme la télomèrase est détectée dans un grand nombre de tumeurs, elle fait une cible idéale pour la chimiothérapie, de plus, les cellules somatiques normales, privées de télomèrase, devraient être insensibles à ces traitements et donc les effets secondaires devraient être limités. Mais, certaines cellules normales possèdent bien une télomèrase, les lymphocytes, par exemple, mais aussi les épithélia intestinaux, utérins et oesophagiens, l’endomètre, et les cellules souches hématopoïétiques. Théoriquement, les inhibiteurs de la télomèrase devraient conduire au raccourcissement des télomères des cellules cancéreuses, et donc à leur mort par apoptose. Comme l’effet de ces drogues n’est pas immédiat, elles devraient être employées en conjonction avec une chirurgie, et , ou une radiothérapie. De nombreuses études sont en cours, elles ont déja prouvé que les cellules cancéreuses privées de laur télomèrase ne pouvaient plus proliférer, il semble que l’inhibition de la TERT soit le moyen le plus efficace pour bloquer la télomèrase. D’autres travaus sont en cours pour mettre au point la transfection des cellules cancéreuses par des virus porteurs du gène présent sur la TERT et qui est resposable de sa mise en sommeil dans la cellule, les premiers travaux montrent une apoptose des cellules cancéreuses transfectées sans effet sur les cellules normales. Une autre solution envisagée consiste à injecter du RNA TERT dans des cellules dendritiques pour provoquer l’apparition de lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la télomèrase, on observe alors une répose immune contre les cellules cancéreuses.

Tous ces travaux laissent présager un grand avenir aus inhibiteurs de la télomèrase, mais le délai entre l’inhibition de la télomèrase et la mort cellulaire est tel qu’il faudra reserver ces traitements aux tumeurs rapidement métastatiques ou résiduelles.

D’après R. C. Bonney Eur. Clin. Lab. Nov 2000 par Hervé DUPONT - Biologiste